2014年7月31日木曜日

がん死亡のプロセスとチャート(直接死因とその発生):


死亡調査は人口動態等でも数多くあるが、その多くは法医学的調査(原死因統計)で、直接死因やそのメカニズムまでには至っていない。主には形態学的な剖検調査(retrospective)ではあるが、癌患者数の多い(70%)死因調査のデータから「がん患者」だけを対象に再集計したのが下のグラフである。

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
原死因が癌(全ての癌死)の直接死因率では「呼吸不全」が最多の50%、「多臓器不全」が27%、末梢循環不全10%である。 他の医療機関の報告やスタディでも急性肺疾患/急性呼吸窮迫症候群(ALI/ARDS最進の医療を尽くしたとしても40%以上の死亡率で、その基礎疾患は「敗血症sepsis」が殆どと言われ、低酸素によるDICの合併に至らず死亡しています。が、しかし、ALI/ARDSに対応できる有効な薬物や治療法は現在も存在していません。
 
データから観察できる傾向として、消化器がんは出血性虚血から多臓器不全(27%)、その他の癌は敗血症を併発し呼吸不全(50%)で死亡する症例が多い。 肝臓・腎臓がんは臓器単発不全死との印象ではあるが多くは合併を招く。例えばDICでは最も早く且つ高頻度で腎不全を発症し、ARDSからは低酸素の為肝肺症候群や肝腎症候群を合併し易い(肝は心臓供給血液量の1/4が循環し、循環血が低酸素になると門脈血依存されるため)。
単発臓器不全による死亡率50%に対し複合臓器不全では88%の死亡率である。敗血症(sepsis)或いは全身性炎症反応症(SIRS)からの合併死亡例ではDIC75%、腎不全76%、肝不全78%、肺不全100%、消化管出血100%報告されている。(日消外会誌 15(1);74~77 1982年 「敗血症における多臓器不全」 札幌医科大)。
肝不全による全身性出血は肝細胞で産生される血液凝固因子が不足し、線溶因子(血栓溶解因子)が活性化するからと言われている。
そのフロー・チャートは下図。 
 

 
 


 
 
 
 
《がん直接死因とその発生 PDF》 の最終稿の複製文です
 
参考文献や引用元、癌種別はリンク先を参照して下さい。
 
 
 
 
 
 

2014年7月18日金曜日

癌・死亡へのヴィア・ドロローサ(人は、如何にして死に至るのか)



人は癌により余命を悟った時、或いは、その余命が告げられた時、自分に何が生じ、何者が、我を「死」に導くのか? そして、その毒杯を避ける事は不可能なのか?

下の2つのグラフは本邦における原死因別・死亡順位とその第1番目である悪性新生物の癌部位別・順位を表しています。原死因(法医学、統計上死因)と、そのサブクラスにある癌種の集計です。
















原死因では 、第1番目に悪性新生物28.3%、第2位に心疾患15.4%、そして肺炎9.88%と集計されています。第1番目の悪性新生物(がん)の内訳は、肺がん23%、胃がん16%、大腸がん15%(結腸+直腸)となっています。





 










下の円グラフは1998年1月~199012月の間で剖検例503例を検索対象とした現・奈良県立医大の「剖検例からみた死因」のデータを参考として作成しましたが、一番目の「肺がん」の直接死因にはどの様な因子があるのでしょうか・・・。
実は、呼吸不全が73%も占めていました。

(レジメは最後にあります 時間がなければ飛んで下さい)
 
死亡順1番目(23%)  肺がん













肺がん死 1番目(73.6% 呼吸不全
では、そもそも呼吸不全とは・・・?
動脈血中の酸素分圧(PaO2)が60Torr未満になる病態全てを呼吸不全とされ(Wiki:健康で100Torr)、炎症性疾患(間質性肺炎も含む)、がんの浸潤転移、そしてその合併がほとんどと言われています。この呼吸不全を主因とする「がん死亡順位」では、食道がん:75%、乳がん:67%、悪性リンパ腫:63%、白血病:53%、となります。(左グラフ)
右円グラフは呼吸不全の直接死因  肺炎が1番(31.4%)となっています。 




食道がんでは術式で片肺を圧排虚脱させる(多くは右肺)事から肺合併症を惹起し易く、また70%以上に嚥下痛を伴い、肺炎を誘引し死に至る様です。乳がんでは肺転移や胸膜炎による胸水貯留による圧迫からの呼吸困難、 術後、治療中の無気肺による肺炎。白血病(骨髄性)や悪性リンパ腫(脾臓、胸腺性)では汎血球減少症や敗血症を伴う事が多く致死率は40%と高率です。















肺炎は細菌性、ウイルス、マイコプラズマ、クラミジア、カリニ、真菌、誤嚥性とあるが、入院した時から既に肺炎の発症リスクは発生していて、黄色ブドウ球菌による院内感染の約半数以上はMRSA(メチシリン耐性黄色ブドウ球菌)と言う。感染源としては手術創感染(SSI:手術部位感染)や尿路(カテーテル)感染は10%程度で、人工呼吸器からの感染(VAP)が40%程度、その他は薬剤による消化器管の粘膜バリア破綻による腸管内菌叢感染があり、 治療全般の副作用と言っていいと思います。


局所感染は免疫が発動して膿などで全身感染を防御しますが、手術創の深部(筋膜より奥側)の自然開口や腸管による感染は全身性となるようです。市中感染と違い院内の菌は悪性度が高く(バンコマイシン耐剤性=治療薬がない等)感染発病による致死率は高い。がん患者は免疫低下が普通なので、予防に留意することが重要と思います。
抗がん剤の副作用ではゲフィチニブ(イレッサ)で4%の間質性肺炎の発症頻度、その他抗がん剤で2.1%が化学療法暦コホート・ケースコントロール・スタディで報告されています。エルロチニブ (タルセバ)とイレッサは肺障害を考慮するべきであるかもしれない。  
肺がん死 2番目(13.2%多臓器不全(MOF)
肺炎の次に多い直接死因は多臓器不全となっています。全身性疾患と言えるかも知れません。前駆症状として免疫反応による全身性炎症反応症候群(SIRS)、或いは、感染患者での敗血症(sepsis)が観られますが、最も早期に且つ高頻度に肺疾患の兆候があり、そして次には肝不全に進展すると言われています。多臓器不全は主に二つの機序があり、臓器や癌巣崩壊による出血、残るひとつは血液凝固などによる組織の循環障害。つまり基礎疾患下のDIC(播種性血管内凝固症候群、SIRSが数日続くとDIC発症)等による灌流障害です。生命維持必須臓器、呼吸器、肝臓、腎臓、血液系(血液凝固=血小板)、心血管系、消化器、中枢神経系の七っの内で複数臓器に虚血(低酸素)、或いは炎症等に生体過剰反応(サイトカインストーム)が発生しホメオスタシスが破壊された場合に多臓器不全、そしてカヘキシー(悪液質)と進展する様です。




 









1982年札幌医科大のスタディ「敗血症における多臓器不全」では、敗血症から、腎障害:68%、 DIC:48%、 肝障害:36%、 肺障害:32%、 消化管出血:28% の合併症を、死亡率では、単発臓器障害:50%、多臓器障害:88% が報告されています。


 肺がん死 3番目(5%   心不全








肺がん以外、他の癌では心不全で死亡は稀である。心筋浸潤14%は恐らく肺がんや乳がんが心膜に転移し、心膜炎から心筋梗塞、或いは心膜腔タンポナーデの発症でしょう。

心筋梗塞のファクターになり得る深部静脈血栓症(long flight症候群)や多臓器不全を合併するDIC(播種性血管内凝固症候群:灌流障害)、及びショック(末梢虚血)アナフイラキシー、インフュージョンリアクションについては末梢循環不全で言います。
薬剤による影響は比較的少ない。
肺がん死 4番目(2.5% 末梢循環不全


重要臓器の血流障害を末梢循環不全と言い、死亡症例では灌流障害が原因でなく出血が多い。ショックによる虚血は少ない。感染患者では敗血症=全身性炎症反応症候群(SIRS)、骨髄感染では汎血減少症、血栓梗塞、全身に及ぶ血栓にはDIC(播種性血管内凝固症候群)があるが、基礎疾患として固形癌、白血病、敗血症。多くは臓器障害と出血を伴い、その主な臓器は肝と腎。特に腎はDICで出現し易く、血尿、乏尿になる。癌細胞自体が血小板を亢進活性化させ腫瘍血栓形成や血行性転移に深く関与していると言われている。しかしながら、癌患者の場合は血小板の減少もみられ、その理由として、DICによる血小板の消費やそれに伴う出血や、骨髄転移或いは治療における骨髄障害(汎血球減少症)等の影響と考えられている。SIRS状態が数日続く場合にはDICを合併し、多臓器不全に至る。DICによる肺の血管微小循環阻害では呼吸困難を生じる。
肺血栓塞栓症(PTE) 10%
 基礎疾患として静脈鬱滞による深部静脈血栓症DVT(longflight)が最も多く、好発部位はヒラメ静脈、脛骨静脈、腓骨静脈次に骨盤内静脈。下肢では左下肢が圧倒的に多く、DICを含め、がん種で多いのは腺がん、部位では卵巣がんと言う。
肺から生じる血栓は聞かない。

治療上、薬剤のサイドエフェクト: 


最も重篤なグレード4アナフィラキシー(免疫反応:アレルギー性による過敏性反応)、インフュージョンリアクション(非アレルギー性)は急性心不全の代名詞ですが、ショックによる虚血、つまり末梢循環不全と言ってもいいのではないかと思います。プラチナ系(シスプラチン、カルボブラチン、オキサリプラチン)タキサン系(パクリタキセル、ドセタキセル)。インフュージョンではモノクロナール抗体リッキシマブ、トラスッズマブなどはショックを起こし易いと言われ、血栓ではアパスチン、サリドマイド。


乳がん、前立腺がんでは抗ホルモン剤は血栓症の有害事象が認められると言う。
 



肺がん死 4番目(2.5%  中枢神経不全


 




直接死因の脳浸潤は悪性リンパ腫、或いは白血病かも知れない。原死因で肺がんは13%を占めている。



脳腫瘍全国統計によれば脳転移の来し易いがんでは肺癌52%,消化器癌 (胃,腸,直腸)15%,乳癌9%,尿路系癌6%,頭頚部癌4%,肝臓癌2%の順である。(1984~1996/左円グラフ)
東京大学医科学研究所付属病院の調査では、肺60%、消化器16%、乳がん11%、尿路6%と差はない。




  







肺がん死 5番目0.8%腎不全


  











生体の電解質調整(pH・水素イオン濃度)は肺と腎臓でレドックス制御(酸化還元)されている。糖を燃料として燃焼すれば水と炭酸ガスが体内放出されるが、揮発性では肺、不揮発性物質では腎臓で排出する。呼吸困難ではco2の排出、腎不全では尿(水素イオン+H)の排出が出来ないと代謝性アシドーシス(酸性血液)となり、高カリウム血症を伴う事が多く、死にいたると言う。また、排尿障害があると高窒素血症になり尿毒症を招く。血中濃度が高まると心膜炎から心筋梗塞或いは、心タンポナーデで死に及ぶ。


腎不全を合併する癌は肺がん、胃がん、そして膵臓がん、同率である。


DIC(播種性血管内凝固症候群)で腎障害は出現し易い 




抗がん剤の作用:シスプラチン(CDDP)、イホスファミド(IMF)による腎障害の頻度は高い。
1)尿細管閉塞性障害:薬物析出による尿細管閉塞。
2)腫瘍崩壊症候群(TLS):白血病や悪性リンパ腫等大量の腫瘍崩壊があれば、高カリウム血症、高尿酸、高リン血症は不整脈などで致死リスクは高い。

骨転移性前立腺がんでは高カルシウム血症の治療薬ビスホスホネートも腎障害を惹起する。肝障害の末期では肝腎症候群を惹起する。 

「癌と化学療法」2011.38巻6号のスタディでは肺がんの直接死因として、呼吸不全53.8%(肺炎19%を含む)、カヘキシー(多臓器不全関与)12%、脳転移(中枢神経系)8.3%、消化器疾患7%としており、差は無いと言える。





死亡順2~5番目 消化器
胃がん16%、大腸15% 肝臓10%、膵臓10%、胆管5%




















消化器がんは肝がんを除き多臓器不全での死亡が大半。次に呼吸器不全。胃がんでは呼吸器不全の前に末梢循環不全がある。胃がん症例で下血や吐血主訴は717%と報告されており(日消外会誌7(12):2137~2142. 1984)末梢循環不全死20%はバイアスの少ない値であるかも知れない。出血は癌浸潤による粘膜固有層溶融(潰瘍)と思われる。  


多臓器不全合併の機序として、癌瘤による圧迫やアルカロイド、タキサン系抗がん剤、オピオイド性鎮痛剤による腸イレウス(閉塞:便秘)や消化性潰瘍からは門脈圧迫、消化管出血、敗血症、消化管穿孔、腹膜炎、腸管拡張、腹水、及びそのショックなどの合併。膵炎(膵酵素:消化液外分泌がオートクリンの様に自己溶解して炎症)は全身性炎症反応症候群(SIRS)、呼吸不全、腎不全を合併する。膵臓の内分泌(インスリン、グルカゴン)異常では糖尿病を合併する。多臓器不全が多いのは消化管出血による虚血であろう。


抗がん剤の影響では直接的に消化管全体の粘膜バリア機能を破綻させ、80%の患者は自己の腸管細菌叢から感染すると言われている。癌或いは治療による好中球減少時などの敗血症の発症である。






肝がん:


肺不全を発端として多臓器不全に陥るケースとしては、肺炎等での免疫反応から血管透過性が高まると水分(血漿)が肺胞内に貯留(肺水腫)し低酸素血症を誘発→肝不全→蛋白代謝障害→アンモニア分解障害→肝性脳症→死亡。と言った病巣からのサイトカインやホルモン物質の過剰分泌からドミノ倒し様のカスケード連鎖、或いは肝腎症候群や肝肺症候群から多臓器不全と進展するケース等、多くの因子が複雑に関与しているようです。

抗がん剤の影響ではB型肝炎(HBV)抗原陽性患者の2050%でHBVの再活性化が報告されています。



死亡順 6番目4%)   食道がん直接死因 呼吸不全75%
 






食道がんは扁平上皮がん(胸部上部側)と腺がん(腹部側)に別れるが、日本では90%以上の頻度で扁平上皮癌が多い。


食道には漿膜が無く気管支、胸膜、心膜、肺に接触転移し易く、正中(縦面)では咽頭から始まり頚・胸部を経由し横隔膜を貫通して腹部にある胃の噴門部(胃の入り口)で終わる。横断面では肺、心臓、椎体に囲まれて位置し、広範囲なリンパ郭清等、手術の難易度は高く、侵襲性も強く、概して予後は悪いと言う。
術後にARDS(急性呼吸窮迫症候群を合併し易く40%以上の死至率と言われていますが、有効な薬剤や治療法は現在ありません。


食道がんは術式で片肺を圧排虚脱させる(多くは右肺)事から肺合併症を惹起し易く、また術後70%以上に嚥下痛を伴い、肺炎を誘引する様です。尚、肺は食道や気管支等と、胚の発生学では同じ消化管由来で、誤嚥を招き易い構造体である。 


肺がんの73.6%、乳がんの66.7%、悪性リンパ腫の62.5%が呼吸不全で死亡しています。 


代表的レジメンでは、5-fuは血管収縮による心筋障害、間質性肺炎、消化管潰瘍と出血、肝臓障害が、CDDP(シスプラチン)はアナフィラキシー、腎障害、骨髄抑制による汎血球減少症、間質性肺炎、イレウス、消化管出血、低マグネシウム血症。


抗がん剤全般的に言える事だが、消化管の粘膜バリア機能の破綻、好中球減少や汎血球減少症による感染等は致命的で重篤な症状が出現する。 


日本食道疾患研究会9143例での5年生存率は病理ステージ分類で、StageⅠ=58.0%StageⅡ=47.1%、Stage Ⅲ=32.8%Stage Ⅳ=14.7%
Comprehensive Registry of Esophageal cancer in Japan 2nd edition. Dec.1999
http://www.esophagus.jp/pdf_files/crec_jpn_2nd_201006.pdf


死亡順 7番目(3%腎、尿路、白血病、悪性リンパ腫、 口腔・咽頭がん











骨髄性である時には白血病で、脾臓やリンパ節を棲家(産屋)とする時には悪性リンパ腫と言われる。白血病では白血球の増加に伴い毛細血管閉塞から循環障害→ARDS(急性呼吸窮迫症候群)→呼吸不全。悪性リンパ腫からは正常白血球、赤血球、血小板の減少から感染症や貧血、出血。治療による細胞崩壊からDICやTLS(腫瘍崩壊症候群)から高カリウム血症を合併する。また急性尿細管閉塞から急性腎不全を発症し死に至る。




番外Ⅰ  乳がん














乳がんは骨に転移し易いが、致命的には肺、肝臓、そして脳であろうかと思います。
頻度ではグラフを見る限り肺疾患を示唆していますから、骨髄浸潤→汎血減少症→感染→ARDS。或いは肺転移であるかも知れない。 
 

 番外Ⅱ   前立腺がん:
前立腺がんにはデータがありません。が、しかし、乳がんと同じ呼吸不全であろうかと考えていますが、DICや腎不全、SREからの高カルシュム血症なども考えられます。消化器での多臓器不全による死亡は消化管の出血性が多く、肝臓、腎臓は個別臓器での不全が死因となっている様な印象です。その他の癌は呼吸不全が圧倒的に多い様に思います。下のグラフは地域がん登録・動態調査で発表している年代別死亡者数の推移ですが、前立腺がんの場合、他の癌に比べ高齢者(75歳以上)から増加傾向にあり、バイタル全体、特に肺機能の低下が影響しているのかも知れません。2014年前立腺がん有病者数262000人。75歳以下での年間死亡率は有病者数の1.5%に過ぎません。




















終わりに(要約)

  






原死因が癌(全ての癌死)の直接死因率では「呼吸不全」が最多の50%、「多臓器不全」が27%、末梢循環不全10%である。 他の医療機関の報告やスタディでも急性肺疾患/急性呼吸窮迫症候群(ALI/ARDS最進の医療を尽くしたとしても約40%以上の死亡率で、その基礎疾患は「敗血症sepsis」が殆どと言われ、低酸素によるDICの合併に至らず死亡しています。が、しかし、ALI/ARDSに対応できる有効な薬物や治療法は現在も存在していません。




データから観察できる傾向として、消化器がんは出血性虚血から多臓器不全(27%)、その他の癌は敗血症を併発し呼吸不全(50%)で死亡する症例が多い。 肝臓・腎臓がんは臓器単発不全死との印象ではあるが多くは合併を招く。例えばDICでは最も早く且つ高頻度で腎不全を発症し、ARDSからは低酸素の為肝肺症候群や肝腎症候群を合併し易い(肝は心臓供給血液量の1/4が循環し、循環血が低酸素になると門脈血依存されるため)。


単発臓器不全による死亡率50%に対し複合臓器不全では88%の死亡率である。敗血症(sepsis)或いは全身性炎症反応症(SIRS)からの合併死亡例ではDIC75%、腎不全76%、肝不全78%、肺不全100%、消化管出血100%報告されている。(日消外会誌 15(1);74~77 1982年 「敗血症における多臓器不全」 札幌医科大)。


肝不全による全身性出血は肝細胞で産生される血液凝固因子が不足し、線溶因子(血栓溶解因子)が活性化するからと言われている。


そのフロー・チャートは下図。 


<