夜間治療（クロノテラピー）抗がん剤と月の満ち千き 深夜に踊る癌細胞

IPS細胞から分化形成した臓器が移植後免疫反応により拒絶された（米グループ）。これをうけて原因は分化した細胞の癌化（腫瘍、テラトーマも含む？）とし、GLISー1（グリスワン魔法の遺伝子）から作成された安全なIPS細胞により癌化（腫瘍含む）は防げると英科学誌「ネイチャー」で発表した（京大グループ）。

ヒトの細胞分裂には出産時や死亡時の潮の満ち干きと同様に月の運行の影響があるらしい。
生殖遺伝子の減数分裂（父親と母親の遺伝子の交換時）を経て受精し、体細胞分裂（体形成）して出産までに約46回の細胞分裂をおこなう(細胞数約35兆Cellの代謝）。ヘイフリックによれば約60回の分裂でテロメアが終了するので、あとの細胞代謝がないとすれば、出生から体死亡までの残された代謝回数は14回以上の計算となるが、臓器や部位により代謝頻度はことなり、幹細胞のサポートが不要な組織もあるかも知れない。体全体で細胞数60兆Cell、細胞種200種以上。

代謝しないのは脳細胞、神経細胞。従って損傷をうけた場合は自己再生能はありません。代わりに発癌もありません。
心臓は周期30日とのデータがありますが、滅多に代謝しない様でこれも発癌は無いようです。

代謝が頻繁なのは骨随（血液）、毛根と腸粘膜（腺細胞）や胃で、抗がん剤で一番早く直接的な影響をうけます。が、代謝が早い分、細胞修正能は高く何れ治癒再生されていきます。放射線では晩発性副作用（血管などの損傷から）や他部位の副作用はこの代謝サイクリンが同様に拘わっています。

さて前立腺細胞周期ですが、抗がん剤や放射線（60Ｇでは）は効果が低いので、代謝周期は極めて遅いと思われます。骨は約90日の代謝といわれていますが成人後はもっと代謝が遅いのではないでしょうか。
当然細胞代謝周期は年齢とともに遅くなり、癌の進行も遅くなる傾向があります。

前書きが長くなりましたが、さて、本題です。今使用されている抗がん剤は徐放剤（徐々に放出する）であろうと思いますが、がん細胞が分裂する時にこそ放射線や抗がん剤の投与が有効であろうとの発想から、細胞分裂の様子をプレパラートで観察した結果、正常細胞は昼さがりから分裂し、がん細胞は宵から深夜にかけて活発な分裂活動のリズムを同定した。この夜行性のがん細胞に抗がん剤治療を夜に施行したところ副作用も軽微で良成績を得たと言う。臨床施行している施設もあるようです（クロノテラピー）。



出典
夜間に抗がん剤投与の治療が進行大腸がんや卵巣がんに効果　横浜市立大学医学部第2外科
副作用を抑える癌のクロノテラピー（時間差治療）

Ｎｏｔｅs

テロメア：染色体両末端（３‘　５’）にあって遺伝子損傷保護ＣＡＰと思われてきたが、細胞分裂の回数券（ヘイフリィクによれば60回程度の分裂で細胞死する）説が現在の認識である。60回細胞分裂で115京の細胞を複製する。癌細胞の場合はテロメラーゼと呼ばれる酵素の常態活性化でテロメアのチケットが延伸され無限の分裂能を獲得し、癌は細胞死しない。
ヒトではテロメラーゼの活性は無に等しく、あっても微量で生命の根幹である幹細胞や生殖器官で認められるに過ぎない。

 

テロメアの証明：細胞60回分裂説（細胞数115京）があるが、まるでデタラメな説でも無い様である。細胞代謝は赤血球120日、心臓22日、腸管2～5日、最も頻繁なのが小腸で2日であるらしい（Ⅰ期M期24時間G0期24時間）。成体細胞数（ケラチン化する細胞含め）60兆（実際に代謝があるのはそのうちの1兆/日であるらしい）が2日で総入れ替わりと仮定すれば100年間では360×100/2 ×60兆＝108京。 １兆/日説なら60兆では６０日で総入れ替えなので3.6京となる。一番タイトな計算ではやはり人の生理寿命は120年か・・・。

 

テラトーマ：奇形腫。

1994年転移性大腸がん「くじ引き試験」と1997年同試験（患者数をふやして、その他同条件追試）での結果は正反対となりました。つまり大腸癌では効果が望めないことになりますが、大規模コホートではまた違った結果になる可能性もあります。
他の癌腫についての試験はありません。

転移8年と癌死５年のミステリー

こちらに移転しています。
前立腺がん再発治療（癌：局処病か全身病か）
http://ina-takasi.blogspot.jp/2013/02/blog-post.html






癌19年。前立腺がんはもっと晩生で35年で顔がみえると教わってきていたと思う 桃栗3年柿8年癌の実19年 。だが、前立腺がんでは、こと再発となればPSA再発から８年で転移が成立し、癌死にいたるまで５年が定説といわれる。この発信元は『日泌会・厚生科学研究班編／医療・GL（06年）／ガイドライン』であるが、その引用元はジョンズ・ホプキンス大にて1982/4から1997/4にわたり臨床検された報告書http://jama.ama-assn.org/content/281/17/1591.fullにある。


ここでは1977人のRRP（根治的全摘）後のロンタム１５年のトレサビリィティで誰しもがネオアジュバンド（術前補助治療）もしくはアジュバンド（術後補助治療）をうけずに試験に参加した。従って外乱的ベクトル（薬物や放射線の細胞組織的）の作用しないピユアーなＲＲＰ後の生化学的再発（PSA再発)の評価、即ち『全摘後のPSA上昇とその後の自然誌科学』（Natural History of Progression After PSA Elevation Following Radical Prostatectomy）なるタイトルの報告書である。
果たしてトリックは存在するのだろうか？

このcontextでは前回の 全摘後のPSA再発は約半数でその60%以上は非転移もしくは非がんである。(前立腺がん）とは異なり原文ではRRP後15年でPSA再発は1997人中315人（15.7%）。内11人は早期治療を開始して統計からは除外されている。残りの304人中103人がPSA再発から8年（中央値)で転移（臨床癌）が出現し、転移確定後ホルモン等の治療をうけたが、その５年後（中央値）で44人（108人中43%）で癌死が認められた。とある。なるほど数理上トリックは認められない。

だが、これこそ正にトリックで、304人から転移した103人を除いた 201人（63%）はRRP後15年経過後でも癌の存在が臨床的に認められていない。非転移率はGS7以下で75% GS8以上だと60%。比率的に言えばPSA再発で15年以内に転移判明（臨床癌)されたのは32%に過ぎず、60~75%はいまだに病理的癌の疑いのままである。


トリックとは、本来この60~75%を占める転移の定まらない未知数を解とすべきではないだろうか。・・・。

正解は『PSA再発から無治療した場合で、転移が出現したとしても多数は15年以上であり、32%の人はPSA上昇から８年で転移している。』 が適切ではないだろうか。

『ＭＡＢ（ホルモン療法）で前立腺癌の転移を誘発促進させるネスチン』について

耐剤性として知られていた『抗アンドロゲン除去症候群　ＡＷＳ』では投与された抗男性ホルモン剤に応答して結果的に癌細胞増殖を誘発しているのではないかという疑念があった。この問題は東京大学を主幹としたグループで糖タンパク『Wnt-5a』の異常的なプレゼンスを同増殖因子と実証する事に成功した。プレスの内容によるとサイズで1.5倍、細胞数では3倍の増殖である。(2011/3）

では抗ホルモン剤投与により転移能に異変は無いのかと言えばそうでも無く、ネスチン（nestin）と言われるタンパクがアンチアンドロゲンに対応し前立腺がんの全身転移を促している事実を明らかにしている。（ジョンズホプキンス大2007/10）

この発見はいまだ非常に予備的なものに過ぎず、前立腺癌患者や医師はこの療法を中止するべきでないと注意を促しているが、米国に於けるホルモン治療は本邦と異なり低リスクのPSA再発に対して積極的な治療は限定的であり、多くが既に転移を有している患者群に対しては延命的見地からも有効で、意義のある事に他論はない。

然しながら、Low riskのPSA再発の患者には、むしろ、延命を願って自殺を急ぐ結果になりかねなく、早期予測、早期治療の優位性は理解できるのだが、治療開始にはPSA値の判断と、他にも明確な臨床的エビデンスが必要ではないだろうか。


Abstract
Nestin  胎生期にある一過性に発現する神経幹細胞特異的分子。
①小細胞肺がん、乳がん、転移性前立腺癌などに顕著に発現している。
②ネスチンは前立腺癌ホルモン未治療の原発巣株組織には発現していなく、アンドロゲン枯渇などの治療で顕著に出現しだす。
③癌細胞株からネスチンをノックダウンさせれば、転移が1/5に減少。

Detail
In vivo での参考　『苛めると癌は怒る! は本当か？』
http://ina-takasi.blogspot.com/2011/04/psa-psa6.html

『前立腺癌の移動と転移における中間径フィラメントであるネスチンに関連した幹細胞の役割』
http://www.cancerit.jp/xoops/modules/pubmed/index.php?page=article&storyid=200

『前立腺癌の標準治療は癌の転移を促進する可能性ジョンズホプキンス大学キンメルがんセンター*　2007年10月1日』
http://www.cancerit.jp/xoops/modules/cancer_reference/index.php?page=article&storyid=189

前立腺癌における神経内分泌細胞の発現とその臨床的意義（京都府立医大）
進行前立腺通常型腺癌における神経内分泌腫瘍細胞の存在はホルモン療法にお
ける再燃の危険因子と考えられた。

苛めると癌は怒る! は本当か？ うれピクない３倍返し

全摘後PSA再発と言われて、ホルモン治療を２年で放棄した例がある。
術前PSA＝6.8 GS＝９のCaseである。ホルモン治療を一度でもした場合、癌は変質するであろうか？治療放置後のPSAは?そして５年経過した時点での病態は？。
通常のホルモン治療(間歇的投与を継続）をした場合との２例で癌の変質をみてみる。

下グラフをみても理解できるように、通常一旦ホルモン治療をすれば、再度PSAが上昇する場合の傾斜（増殖度）は前回の傾斜の約３倍になり、治療前のPSA上昇傾斜を維持しようとすれば薬剤の投与量も追次的に増やさざるを得ない。半減期の変化にも顕著に現れている。
『癌をいじめると、癌は怒る』と近藤誠氏は言っているようだが、ある意味で本当かも知れない。（但し、PSAと癌の正相関が前提条件で、現時点では確実に担保されていない）

やがて何年か後に必発の『PSA再燃』でも同様で、死ぬまで連綿と放射線やホルモン、抗癌剤と治療を続けざるを得ない。実に麻薬的な治療と言えるが、患者には他に選択肢は無い。PSAを再発予測因子とする以上、これは事実である。
（癌は耐剤性を獲得し、或いは新生血管を得て進化してゆく過程も、免疫から逃走する仕組みも、実は体内での胎児の成長と同じプロセスを形成する。精子も母乳もPSAも免疫から言うと全て他人（非自己）としたタンパクである事からも充分納得がいく。だが、PSAの対ホルモン特性は必ずしも癌細胞因子とは断定できない。）

通常のホルモン治療のΔPSA上昇のCASE（全摘後放射線奏功無く内分泌治療　癌再発なし）

次のケースはホルモン治療を２年で放棄した場合のPSA変動グラフで、拒否後のPSA上昇は当然であるが、予想では４年経過でRRP以前の癌性の方が断然と有利になる。

治療を途中放棄したPSA推移とPSA予想曲線（破線は予想曲線）

このケースでも記録によると全摘後PSA２０で何ら症状は無く、治療拒否４年経過後でも健在との事であるが記録はPSA２０の後で途切れている。以後経過は不明。
GS９ではPSA10でも転移は珍しくなく、PSA２０で無癌は一寸不可解ですがPSA上昇データにはそれなりの信憑性がありサンプルとしました。（半減期dataにはやや疑問がありますが）逆転時のPSAは予想で５０となります。冒頭での通常ホルモン治療のケースでもPSA２０で無癌です。この２件ではPSAの持つ意味（再発予測因子）は無意味或いは否定となりますが、これらのグラフからは一旦ホルモン治療を行うとPSAの上昇傾斜は治療前の３倍の増殖速度となる事がわかります。
（東京大学からWnｔ-5aでの癌サイズ増大が1.5倍と発表がありましたが、細胞総数では丁度2.5倍になります。或いは、Nestinが関与している可能性もあるのかも知れません。）
残念ながら止める手立てはありません。


PSA再発→臨床再発８年→癌死５年について

何故、癌の姿がなく、PSAだけが顕著に出現するのでしょうか、路頭に迷った旅人は逡巡しますが原点に戻るとき、例え転移、若しくは残留癌があったとしても、『前立腺がんは進行が遅い』と教わった事に気がつきます。３０～４０年で一人前の癌に成長する場合もあり『再発から臨床癌中央値８年、癌死５年』と言う日泌会・厚生GLの報告には素直に頷けない。臨床癌１ｃｍ～４ｃｍでは癌細胞の分裂は３１回～３４回を要します。これはPSADT（PSAが２倍になる速度）４回/年、即ち３ヶ月でPSAが倍にならなければ実現不可能です。『PSA２０以下では９９％転移なし』の報告があるように、GS９以下では原発出現から即転移とはならない。多くのRRP手術の悪性度はGS８以下ですから論理的整合性が無く、転移癌はエリートだけ（混合型からスピンアウト出来る有能力癌細胞だけ）とは言え術前の癌性に由来する訳ですから、論理的飛躍の域は否定できません。術後の過剰（癌に反映していない）なPSA産生のメカニズムは明解にされていません。いまだにPSA再発（所在不明な癌）が理由とされています。





Notes
１）Nestin  『ＭＡＢ（ホルモン療法）で前立腺癌の転移を誘発促進させるネスチン』について
http://ina-takasi.blogspot.com/2011/05/blog-post.html

２）Wnt-5aの発表概要：LINK
東京大学分子細胞生物学研究所（所長：秋山徹）の核内情報研究分野の高橋さゆり（大学院生）と加藤茂明教授らは、抗男性ホルモン剤療法に抵抗性を示す前立腺癌において、高頻度で見出される男性ホルモン（アンドロゲン）受容体（AR）の遺伝子変異をマウスに導入したモデル動物を確立した。このモデル動物を用いて解析した結果、「Wnt-5a」という細胞外分泌タンパク質がAR 点変異体と協調的に作用し、通常は男性ホルモン遮断薬であるはずの抗男性ホルモン剤に応答して、前立腺癌の増殖亢進を引き起こすことを実証した。（2011/4/28追記）

３）PSA再発治療のデータでは治療継続のデータはその特性から信憑性があると思います。治療放棄したかたのデータの確証は得られませんでしたが、他に同事例はなくサンプルとしました。

４）PSA値と癌病勢の相関は担保されていません。PSA予想特性は予想の域内です。

５）PSA再発は無視して良いとの主張ではありません。あらゆる論議があって当然と考えております。再発と告知された、或いは既に治療中の人々のメンタルサプリメントに、或いは参考にでもなれば幸いです。事実私もPSA再発とされた罹患者であり、圏内の人です。

６）データを許可なくお借りしましたが、ご笑許ご理解賜れば幸いです。

関連記事
『前立腺癌の増殖亢進を引き起こすWnt-5a』問題について
http://sites.google.com/site/inascienceart/sankou-bunken--shiryou/--mab-horumon-ryouhou--de-zenritsusen-gan-no-zoushoku-koushin-wo-hikiokosu---mondai-nitsuite
加藤茂明グループ等による不正論文（捏造）疑惑がありますが、当論文の適否は決着していません。（2012/3追記）
前立腺癌における神経内分泌細胞の発現とその臨床的意義（京都府立医大）
進行前立腺通常型腺癌における神経内分泌腫瘍細胞の存在はホルモン療法にお
ける再燃の危険因子と考えられた。

抗がん剤で耐剤性　癌増殖　　Nature Medicine　から（2012/8/17）

PSA再発治療は、PSA≧2.0から

前回の全摘後のPSA20でも癌再発なし（治療の意味）では医師が膀胱尿道吻合部局所再発と患者に告げて放射線治療をFAILしたが、PSA0.4では博打と同じであろうと私は思う。

ここに、あるDataがある。1997年10月から，PSA≧0.2なるRRP後経過観察中の119例を対象として．尿道膀胱吻合部を生検し，さらに低エコー域あるいは再発の疑われる部位があれば1～2箇所の追加生検を施行した結果の報告書である。

報告内容は以下のとおり。

『PSA≧2.0mでTRUS陰性例では，陰性予測値は100％であり尿道膀胱吻合部生検の必要はなさそうであった癌再発検出の予測には，PSA値，病理学的病期，断端陽性，time to PSA elevationではなくTRUSとDREの所見は有用であった．』

つまり、PSA再発2.0以上ではTRUS（超音波診断）で癌が無ければ、病理診断でも100%癌は無い。PSA0.5以下では34%の確立でしか癌再発を言えない。


Notes
TRUS=直腸からの高出力超音波診断
DRE＝直腸診
PSA＞0.2での、別のデータによればTRUSと生検陽性率は吻合部＝56% ,61% 　膀胱頸部26%,54%　膀胱後部4% 100%である。

治療経歴 Ina_ProstateArt


報告書は
日泌会・厚生科学研究班編/GLから

全摘後のPSA20でも癌再発なし（治療の意味）

全摘出時６５歳男性、術前PSA不明。GS不明。K里病院泌尿器科入院。
退院後尿道狭窄にて再度手術入院。全摘術後１年ほどで、PSA再発。

『0.1 なら問題無いが、0.3 というのは５年後に大きな癌細胞が出来る可能性が十分にある』『尿道の近くに癌細胞があることは間違いない。そこを放射線照射して癌細胞をたたいてしまえば完全に治癒することができる。もしこれをしなければ、どこか別の場所に転移し大きくなることは間違いない、そうなってからでは放射線治療は出来なくなり、ホルモン注射による治療になるが５年持つかどうかだ。今のうちなら放射線治療が効果的なのだ。』
との事でPSA０．４にて放射線治療開始。
が、放射線の奏功なく、素人目でも完全にFAILし、PSAは上昇していく。
（下PSA推移グラフ参照）
放射後１９ヶ月でPSA１４．５に上昇。臨床癌なし。症状癌なし。症状があるのは放射線の副作用のみ。この時点からホルモン治療に切り替えてPSA２０でコントロールしているが、以後１０年の経過記録では転移なし。ENHANCEMENTで癌なし。所謂『癌』は存在しない。症状は治療の副作用だけが残存した。

この時点で手持ちのカードは全てきった事になる。　　　Game Overです。

PSA２０である。私の癌塊はPSA１２～１３でサイズ２６ｍｍ（MAX)で浸潤していた。如何に人生色々、癌にも色々と言え、初発でもPSA２０と言えば転移も疑う病態と思うのだが・・・。

病院の説明では、５年経過した時点で癌は大きくなっている筈だが（放射線は無意味だったので）・・・。PSA再発１０年経っても癌の顔はみえていない。

参考
Dirty Little Secret.　局所再発 と 非浸潤がん

苛めると癌は怒る! は本当か？　うれピクない３倍返し

PSA値は副甲状腺ホルモンでも上昇　（日経メディカルより）2012/3/8追記）

PSA再発治療は、PSA≧2.0から



Notes
個人の闘病ブログからのPSA_Dataを許可なく借用しました。病院名や医師名を明記してありましたが、仮名で表記しました。PSAData及びブログの内容は信頼足りうると思っています。
もし、不快に思われたなら、連絡してください。削除いたします。
 
ina.takasi@gmail.com

僕のPSA再発の仕分けは蓮舫さんに！

PSA再発の半数以上に癌がないのに、全員に放射線やホルモンの投与は無駄じゃないんでしょうか？　　　　　
何故、去勢手術まで行うのでしょうか？
エビデンスを教えて下さい。

どうして、２番目の経過観察では駄目なんでしょうか？　その理由を教えてください。

蓮舫参議院議員でしょうか・・・？　　いいえ、Ina.takasiです。　

治療経歴 Ina_ProstateArt